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Ein Patient mit einer gefährlichen ansteckenden Krankheit verschwindet spurlos aus einem Quarantänespital. Da der Ausbruch einer verheerenden Epidemie droht, werden Sherlock Holmes und Dr. Watson von der britischen Regierung beauftragt, die fragliche Person umgehend zu finden und zurück auf die Isolationsstation zu bringen. Ein dramatischer Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Als der Zeitungsjunge Billy Sherlock Holmes eines Tages von seinem verschwundenen Freund Jake und dessen vermisster Schwester Lilly erzählt, lässt sich dieser nicht lange bitten. Gemeinsam suchen sie das Waisenhaus von Miss Walsh auf. Doch die Ungereimtheiten die sich bei diesem Besuch ergeben, lassen Holmes böses Erahnen. Zusammen mit Eddy und Alice geht er der einzigen Spur nach, die sie haben. Was die drei dabei schließlich entdecken, lässt einem das Blut in den Adern gefrieren.

Ein Geburtstagsdinner unter Freunden das der Gastgeber leider nicht überlebt. Er soll einer Herzattacke erlegen sein. Unter den geladenen Gästen, die Stadtbekannte Kräuterhexe aus der Baker Street. Als sich ein weiterer Todesfall aus der Geburtstagsrunde anhäuft, ruft das Inspektor Wolfford auf den Plan. Eines ist sicher, es handelt sich hierbei um Mord. Auf der Stirn des Opfers prangt zudem ein aufgemaltes Pentagramm. Inspektor Wolfford wendet sich hilfesuchend an Sherlock Holmes.

Während eines Spazierganges ereilt Mr. Holmes überraschend eine Depesche mit folgendem Inhalt: "Lieber Mr. Holmes. Im Altenwohnheim in Chiswick häufen sich in den letzten Wochen unglaubliche Vorfälle. Mitarbeitern und Bewohnern ist längst Angst und Bange zu mute. Ich erbitte ausdrücklich Ihre hochgeschätzte Hilfe! Gezeichnet, ein Wegbegleiter." Wenige Tage später gibt es den ersten ungeklärten Mord in besagtem Altenheim. Holmes lässt sich widerwillig von Inspektor Lestrade, Inspektor Wolfford und seiner Vermieterin Alice breit schlagen, den Fall zu übernehmen.

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.

Als sich der Kronprinz von Portugal zu einem Besuch in London aufhält, wird ihm ein wertvoller Diamant gestohlen: Die Träne des Leguans. Der Verlust könnte für das iberische Königshaus verheerende finanzielle und politische Konsequenzen haben. Daher wird Sherlock Holmes engagiert, um die Tat aufzuklären und den Diamanten wiederzubeschaffen.

Im Sommer 1885 weilt Johann Strauss (Sohn) im Rahmen einer Konzertreise in London. Dem geplanten Auftritt in einer der größten Konzerthallen Englands droht jedoch die Absage, als es im Umfeld des Walzerkönigs zu einem Verbrechen kommt. Johanns verzweifelter Bruder Eduard bittet Sherlock Holmes um Hilfe.

Im Auftrag des Britischen Museums reisen Holmes und Watson nach Wales. Ein Dinosaurierschädel, der in einer Kohlenmine gefunden worden war, wurde vor seinem Abtransport nach London gestohlen. Die Suche nach dem Dieb gestaltet sich schwierig, zumal die keltischen Einheimischen eine ganz andere Vorstellung mit dem Fossil verbinden.

In der britischen Botschaft in Brüssel befindet sich ein Maulwurf unter dem Personal, der bereits wichtige Geheimpapiere zur Kolonialpolitik entwendet hat. Um eine diplomatische und internationale Krise zu verhindern, reisen Holmes und Watson inkognito nach Belgien, wo sie dem Verräter das Handwerk legen wollen.

Ein Kollege von Dr. Watson bittet Sherlock Holmes um Hilfe: Sein Patient Joseph Merrick, in der Öffentlichkeit aufgrund seiner starken körperlichen Deformationen als „Elefantenmensch“ bekannt, wurde Opfer eines brutalen Raubüberfalls. Holmes und Watson übernehmen den Fall, der sie ins Zirkusmilieu führt.

Wenige Tage vor Weihnachten erscheint Inspektor Lestrade in der Baker Street und bittet Holmes um Unterstützung in einem mysteriösen Mordfall. Die überaus schwierigen und gefährlichen Ermittlungen führen in ein altes katholisches Kloster in Middlesex, in dem der Teufel sein Unwesen zu treiben scheint.

Henry Donelson, Sohn des Major vom 11. Lancier-Regiment zu Bombay, bittet Sherlock Holmes um Hilfe. Der Major brachte eines Tages von seiner Reise aus Indien, zwei Diamanten mit. Einen schenkte er seiner Tochter, den zweiten seinen Sohn. Als der Major verstarb, beauftragt der Sohn, Henry Donelson, seinen Vetter, den Stein schätzen zu lassen und gegeben falls zu veräußern. Doch seitdem fehlt von dem Vetter, wie von dem Diamanten, jede Spur. Als Henry Donelson auch noch Drohbriefe erreichen, weiß er sich keinen anderen Rat mehr, als den großen Detektiv aufzusuchen...

Die neunte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes und Watson kommen schließlich in Jerusalem an. Als sie im Haus ihres palästinensischen Kollegen Sallah zu Gast sind, erfahren sie erstaunliche Details über diesen.

Nachdem es in Palästina zu einer Reihe von Anschlägen auf Einrichtungen der osmanischen Verwaltung kommt, erhält Sherlock Holmes einen Auftrag der britischen Regierung: Er soll mit Dr. Watson nach Jerusalem reisen, um die Täter aufzuspüren und eine weitere Destabilisierung der Region zu unterbinden.

Die achtzehnte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Während Holmes und Watson durch einen britischen Gesandten eine Nachricht von Mycroft erhalten, verbreitet sich in Jerusalem ein Bekennerschreiben der Untergrundorganisation. Holmes schmiedet einen Plan.

Die zwölfte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes und Watson unternehmen eine Wanderung auf den Berg Zion. Bevor sie ihr Ziel erreichen können, werde sie jedoch mit Waffengewalt daran gehindert.

Die zweiundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Einem unklaren Hinweis folgend, erreichen Holmes und Watson die Geburtskirche in Bethlehem. Die Untersuchung der Umgebung endet mit einer Überraschung.

Die vierzehnte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Nach erheblichen Mühen kehren Holmes und Watson nach Jerusalem zurück. Dort erfahren sie von einem neuen Anschlag, der im Bereich der Klagemauer stattgefunden hat.

Die erste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders eröffnet für Holmes und Dr. Watson einen geheimen Auftrag: Sie sollen für die britische Regierung nach Jerusalem reisen, um dort eine Anschlagsserie auf osmanische Einrichtungen zu untersuchen.

Die sechzehnte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Aufgrund der Aktion der Untergrundgruppierung an der Klagemauer findet Holmes endlich eine brauchbare Spur. Diese führt die Ermittler nach Galiläa.